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引发胰岛素抵抗的病因包括肥胖、遗传、疾病、肿瘤坏死因子增多等。因为胰岛素促进葡萄糖摄取与利用率下降，进而引发代偿性分泌更多的胰岛素，导致高胰岛素血症。
1、肿瘤坏死因子增多
一旦肿瘤坏死因子的活性提高，引发脂肪分解加速，血浆游离脂肪酸能力上升，导致高胰岛素血症与胰岛素抵抗发生。
2、疾病
包括高游离脂肪酸血症和长期高血糖等。以及体内胰岛素拮抗激素增加和妊娠、微量元素钒缺乏和铬缺乏等。
3、肥胖
中心性肥胖是引发胰岛素抵抗主要病因。肥胖与长期缺乏运动、摄入高脂肪、高蛋白食物有直接关系。尤其是临床2型糖尿病患者，被确诊后，肥胖者超80%。
 非酒精性脂肪性肝病与胰岛素抵抗
临床试验发现，抵抗素由脂肪细胞分泌，这种物质能够降低葡萄糖摄取，减少组织摄取葡萄糖回升水平。引发这种功能减退原因是，脂联素和瘦素抵抗水平下降，导致甘油三酯于骨骼肌细胞内含量增加，胆固醇积聚较多后引发功能减退。
5、遗传
如基因结构突变包括胰岛素受体底物基因突变、葡萄糖激酶基因突变、Glut4基因突变等胰岛素受体后的基因突变，以及体内胰岛素抗体、结构异常等遗传因素，均可以引发胰岛素抵抗。
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