| 姜谷粉丝 |
2019-03-09 07:51 |
骨质疏松症是以骨量减少、骨微观结构退化为特征、骨脆性增加以致骨折风险提高的一种全身性骨代谢障碍疾病。骨质疏松性骨折是骨质疏松症最严重的后果。抗骨质疏松药物治疗可以减少骨质疏松相关性骨折的发生，但是其长期治疗效果存在争议。本文对现有骨质疏松药物的长期治疗效果进行了综述。
目前常用的抗骨质疏松药物主要包括以下几种。（1）维生素D、钙剂等，是预防骨质疏松的一线用药。（2）抗骨吸收药物：如双膦酸盐、雌激素、选择性雌激素受体激动剂（以雷洛昔芬为代表）及降钙素等，这类药物能抑制破骨细胞骨吸收，减缓骨质丢失过程。（3）促骨形成药物：如甲状旁腺激素、特立帕肽、氟化物，这类药物能促进成骨细胞骨形成作用。（4）其他药物：如他汀类药、地诺单抗等。
1、抗骨质疏松药物的抗骨折效应是否长期存在？
与安慰剂对照组比较，许多药物的抗骨质疏松性骨折的作用在治疗第一年内最明显。为了观察延长药物治疗时间的疗效，许多试验都进行了延期处理。这里简要列举 2 例：
（1）Evista 试验提供了雷洛昔芬治疗 8 年后的数据。8 年随访结束时发现，雷洛昔芬对非椎体骨折的发生并没有明显预防作用。
（2）对利塞膦酸盐最长的研究是对 68 例研究对象随访 7 年。研究发现用药 0-3 年与 6-7 年患者年椎体骨折发生率基本一致。从目前已有的研究来看，没有明显的证据表明 3-5 年以上的抗骨质疏松治疗具有更好的抗骨折作用。
2、停止抗骨质疏松药物治疗是否存在风险？
不同的药物在停止治疗后预后明显不同。简要列举几例：
（1）停止抗骨质疏松治疗导致骨密度下降，这在雌激素替代治疗患者更为明显。81 例研究患者连续两年内服用结合雌激素（0.625 mg/d）后，改为安慰剂治疗一年，随访发现脊柱以及股骨转子粗隆骨密度分别下降了 4.5% 和 2.4%。雌激素替代治疗可以减少髋骨和脊柱的发生，停止雷洛昔芬一年后腰椎骨密度下降了 2.4%。
（2）在停止地诺单抗治疗后骨量也会减少，有研究发现在停止治疗一年后骨密度下降最明显。
（3）在针对唑来膦酸的 HORIZON 临床研究中，病人使用 3 年唑来膦酸盐治疗后部分患者改为安慰剂治疗，随访 3 年。研究结束时发现，与服用唑来膦酸盐 6 年治疗组相比，转为安慰剂治疗组的骨密度轻度下降，但骨吸收标志物并无明显差异。
3、延长抗骨质疏松药物治疗时间是否有害？
抗骨质疏松药物有许多不良反应，比如口服双磷酸盐的胃肠不适、静脉应用双磷酸盐的肾毒性、使用雷洛昔芬的静脉血栓形成风险增加等等。但没有证据表明随着用药时间推移此类不良反应发生率增加。
（1）严重骨疾病者静脉使用双磷酸盐较严重的并发症之一就是下颌骨坏死。据美国报道，发生率在 1/10000 到 1/100000 之间。但到目前为止，并没有充分的证据表明双磷酸盐会增加下颌骨坏死的发生率。对持续使用此类药物的 2191 例患者随访不到 2.5 年，并无该并发症发生。
（2）使用 6 年地诺单抗治疗的 2343 例患者共发现两例下颌骨坏死。地诺单抗引起股骨中段骨折的病例已得到证实，但骨折的发生可能与治疗时间的长短有关。可见，抗骨质疏松药物的副作用确实存在，但非常少见。
4、给临床工作者的启示
在骨质疏松治疗的过程中，必须要避免两个误区：
（1）“没有证据表明抗骨质疏松作用会超过 5 年，所以治疗应当停止。”持这种观点的医生并没有考虑患者的高骨折风险。
（2）“同高脂血症一样，骨质疏松是一种慢性病，药物治疗不能停止，抗骨质疏松治疗是伴随终身的。”与其他慢性病治疗不同，抗骨质疏松治疗会导致骨骼重量或者结构变化，而这种改变将无法逆转。因此，我们的治疗要遵循个体化原则。
那么应当以什么样的标准来决定治疗方案呢？
答案是：骨质疏松患者的长期治疗方案取决于患者的具体情况和初始治疗的方案。具体临床情况处理如下：
（1）一位年老体弱的女性患者，应当考虑是否合并神经系统疾病或者既往有骨折史来决定抗骨质疏松药物治疗的疗程。骨折发生风险、既往骨折病史、骨密度、年龄均是评估个体是否需要抗骨质疏松药物治疗的指标，也可以用来决定治疗的疗程。
（2）患者第一次发生骨折后，短时间内再次发生骨折的风险较高，因此初次骨折后的短时间内接受药物治疗是较好的选择。但是，随着时间的推移，再发骨折的风险会逐渐减少，这时如何决定患者抗骨质疏松药物治疗的持续时间？骨密度是一个能够很好地预测患者再发骨折风险的指标。同时也有研究显示，股骨颈的持续性骨质疏松预示着需要长期抗骨质疏松治疗。
（3）既然骨密度可以帮助医生判断患者是否需要延长治疗疗程，那么骨密度本身是不是一个评价抗骨质疏松治疗疗效的指标呢？ 回答并不确定。因为阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、雷洛昔芬等药物抗骨质疏松效应与药物本身导致的骨密度改变的关系还未得到证实，但是唑来膦酸盐以及地诺单抗已经得到验证。与双磷酸盐类相比，地诺单抗可以很大程度上增加骨密度，骨密度达标的可能性较高。对于骨密度非常低的严重患者，可以采用考虑联合治疗方案来纠正骨密度值（例如特立帕肽或骨硬化蛋白抑制剂进行初始治疗加用其他类药物延长治疗效果的时间）。
（4）由于不同抗骨质疏松药物停药后的反应差异显著，所以并不是所有患者都必须按期停止治疗。对于使用双磷酸盐患者治疗可以依患者情况延长治疗时间，但对于雌激素替代治疗患者则不可以延长。停止药物治疗的骨折疏松患者必须定期监测骨吸收标志物以及骨密度。
（5）延长治疗的决定必须在评估骨折风险的基础之上。使用双磷酸盐类治疗 3-5 年可以停药。但对于具有高骨折风险的患者，停止治疗并不是一个明智的选择，但必须考虑到药物副作用发生的可能性。
骨质疏松已成为影响 SLE 患者生活质量的主要问题之一。SLE 患者中腰椎骨骨质疏松占 15% , 股骨头骨质疏松占 23%。上述病例是 SLE骨质疏松、骨坏死的典型病例。了解这类患者骨质疏松的发生原因及特点，有助于医师合理、有针对性地制定进一步治疗方案。
SLE 患者本身的危险因素
SLE 患者的骨丢失是一个多因素, 包括传统危险因素以及与 SLE相关的因素共同作用的过程。传统的危险因素包括女性、年龄增加、骨质疏松致骨折的家族史、早绝经、体重 <58 kg、钙和维生素 D摄入不足、不良生活方式（包括吸烟、饮酒、少运动）等。与 SLE 相关的因素包括炎症和药物，其中 SLE 的炎症活动是骨质疏松的最主要原因。
细胞因子的作用 活动期 SLE 患者体内致炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-1、IL-6 的水平较稳定期 SLE患者及正常人的明显升高。TNF-α、IL-1 可抑制破骨细胞的凋亡，TNF-α还增加破骨细胞前体细胞分化为成熟的破骨细胞；同时，TNF-α促进IL-6 的分泌, 而 IL-6 促进破骨细胞祖细胞的增殖。
小血栓形成 在抗心磷脂综合征和抗心磷脂抗体阳性 SLE 患者,特别是以往有血栓形成史的患者中, 骨血循环中微血栓的形成可能是导致骨质疏松的重要原因。SLE血管炎，微血管痉挛以及局部炎症细胞的浸润产生白细胞栓子, 都可以导致微循环障碍，导致骨形成不良，甚至骨质疏松。
活性维生素 D3 水平低下 由于避光和肾脏损害所导致的 1α羟化酶不足，体内活性维生素 D3 水平低下，导致继发甲状旁腺功能亢进，融骨增加。性激素的改变 SLE 女性患者血浆中雄激素的水平低。雄激素在抑制骨吸收, 促进骨形成方面起到重要作用。睾酮可增加血清胰岛素样生长因子 -1(IGF-1) 和降低 TNF-α浓度, 而 IGF-1 可以促进成骨，增加骨密度。
糖皮质激素可导致骨质疏松
用于治疗 SLE 炎症活动的糖皮质激素（GC）和免疫抑制剂可控制患者病情，减少狼疮患者骨丢失，改善骨密度，减少骨折和骨坏死的危险。然而 GC 所致的骨质疏松很常见，主要发生于 GC 使用早期，特别是开始应用的头 6 个月中，可能与 GC 的使用时间和累积剂量有关。GC可以减少抑凋亡基因 Bcl-2 的表达 ，抑制成骨细胞生产，促进成骨细胞凋亡；可以减少护骨素 (OPG) 生成, 而 OPG可抑制破骨作用，从而促进骨吸收；GC 还可影响钙和维生素 D 的代谢，引起继发性甲状旁腺功能亢进。除了 GC 外，还有报告指出 CTX 和环孢素 A 等免疫抑制剂也有可能导致骨质疏松。
SLE 患者骨质疏松的早期诊断
本例 SLE 患者最初没有做骨质疏松的相关检查，可能入院时就存在骨质疏松，而后来的骨坏死是疾病本身和药物共同的结果, 可见早期发现 SLE 患者的骨质疏松非常重要。一般说来，为了早期发现 SLE 患者骨质疏松，对于绝经后的女性患者、以前有过脆性骨折的病人、年龄≥60 岁有骨质疏松危险因素者及年龄≥65 岁无骨质疏东危险因素的病人均应常规接受 BMD 测定；对于绝经前的女性患者，如疾病明显活动也应该检测 BMD。
一般骨质疏松的诊断有赖于 BMD 的测定，辅助以血 ALP、尿钙水平等实验室检查，但后者均乏特异性。在 BMD测定中，目前各大医院均主要采用双能 X 线吸收（DXA）骨密度仪，但 SLE 炎症和 GC 诱导的骨质疏松以松质骨的改变为主，而 DXA反映的是骨松质与骨皮质的整体密度，不利于此类患者骨质疏松的早期诊断。建议使用双能CT，可以分别测定松质骨与皮质骨的密度。但该检查的价格昂贵且病人 X 射线暴露剂量大，因此其临床应用受到限制。
SLE 患者骨质疏松的治疗原则
首先必须控制狼疮活动，合理应用糖皮质激素，辅以免疫抑制剂、抗凝剂等其他方法尽快控制病情。所有文献均推荐使用钙和维生素 D, 对于使用 GC 的患者，从治疗一开始即应服用钙和维生素 D。狼疮病人以补充活性维生素 D3为宜，主要品种有骨化三醇 [1,25-(OH)2 D3] 与阿法骨化醇 [1-(OH)D3]，推荐维生素 D 剂量为 800 IU/d,即阿法骨化醇 1 μg/d 或骨化三醇 0.5 μg/d，使血 25-(OH)D3>25 ng/ml。SLE病人补钙目前尚无统一规定。有随机试验证实钙 800-1000 mg/d 联合活性维生素 D 可有效防止口服 GC 的 SLE患者的骨丢失。钙必须和维生素 D 联用对 SLE 患者才有效。有文章还推荐 1 日分 2 次服用比 1 次服用效果更好。SLE 病人如有 BMD 减低或骨吸收增加的证据，应考虑使用双膦酸盐，但不适用于准备妊娠的妇女。降钙素可用于治疗骨质疏松引起的骨折，但对预防骨质疏松无效。
绝经后妇女的 SLE，如有 BMD 降低，或绝经前有骨折的 SLE，可使用甲状旁腺激素。对于股骨头坏死，目前为止尚无非常有效的治疗方案。回顾分析显示，股骨头坏死的面积与预后相关。股骨头坏死面积 <30% 将有可能不再进展。双膦酸盐有可能减少股骨头坏死面积。早期股骨头坏死可进行多种外科保守性治疗，包括减压术、骨移植或点刺激疗法等。 |
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