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2016-04-26 06:14 |
动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)和勃起功能障碍(ED)拥有诸多相似的危险因素，如增龄、高胆固醇血症、高血压、肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗和糖尿病、吸烟、久坐生活方式等。
近40%的40岁以上的男性患有不同程度的ED，已明确ASCVD男性的ED发生率高；另一方面，ED是心血管事件的独立预测因素，可作为ASCVD早期筛查的预警因子，ED通常先于冠心病、卒中、周围动脉疾病2～5年发生。
单纯针对ED的治疗不能阻止心血管事件的发生；及时控制心血管危险因素，对防治ED有重要意义[1,2]。
一、ED的概念及评估
ED是指阴茎不能勃起或不能维持勃起而达到性满足，可区分为以器质性病变为主和以心理性因素为主，或二者兼之[1,2]。
前者病因包括血管性疾病、激素紊乱、神经病变等；其中，血管源性ED是最常见的器质性ED，可伴有不同程度的心理因素。而心理性ED可由多因素诱发，包括抑郁、与伴侣的关系、对正常性生活的误解或心理障碍等，往往表现为环境或情景主导的急性起病，非性交时能够勃起，或夜间及清晨勃起功能正常。
包括既往病史和性生活史在内的病史询问及问卷调查是评估ED的有效方法。勃起功能国际问卷表作为男性性健康自评表[1]，是针对近期6个月性生活自信心、勃起功能、性欲、性满足感的自我评估，其总分值为1～25分；分值越低，表明勃起功能障碍越严重，≤21分可诊断为ED。这类问卷评分和冠心病的严重程度相关，可进一步提高对心血管事件的预测判断。
二、ED和ASCVD共同的病理生理基础
血管源性ED涉及内皮功能不全、低度的炎症过程和雄激素不足等诸多因素互相作用的复杂过程，与ASCVD存在着共同的发病机制[1,2,3]。
阴茎勃起依赖海绵体血管收缩及舒张而实现。血管源性ED可人为划分为初期和晚期，初期主要为功能性改变，包括内皮功能受损、血栓形成前激活状态，可合并海绵体平滑肌舒张功能不全；晚期发生结构性变化，主要系动脉粥样硬化引起海绵体动脉狭窄或闭塞；功能性和结构性变化往往同时并存。
"动脉尺寸"假说有助于诠释ED往往早于冠心病发病[1,4]。动脉粥样硬化是一种累及全身动脉的病理生理过程，同等程度的病理改变可使直径较小的受累血管更易出现相应的临床表现。海绵体动脉平均直径为1～2 mm，明显小于冠状动脉(如前降支近段平均为3～4 mm)和颈动脉(平均为5～7 mm)，因此相仿的斑块负荷或狭窄程度导致的海绵体动脉缺血表现要早于心肌缺血和脑缺血。
即使是初期以内皮功能受损为主的阶段，由于丰富的海绵体血管床拥有大面积的内皮细胞，勃起时需要血管极度扩张以增加血供、促使血液限制在海绵体窦，同样程度的内皮功能受损对较小直径的海绵体动脉的影响明显大于冠状动脉。动脉僵硬度随增龄而增加也是ED和ASCVD共同的发病基础。睾酮等雄激素不足可能参与了ED和冠心病的共同发病环节[1]。
三、ED和ASCVD的临床关联
多项研究显示50%～75%冠心病患者合并ED[1]。一项ED和冠心病的关联性研究表明ED可因不同冠心病类型或冠状动脉受累程度不同而发生率不同，该研究显示ED发生率在冠状动脉正常者为24%、在总体冠心病患者中为47%；其中，单支血管病变的急性冠状动脉综合征为22%，而多支血管病变的急性冠状动脉综合征和多支血管病变的稳定性冠心病分别为55%和65%[5]。
男性性健康自评表<10分和ED病程>2年可预测冠状动脉病变的严重程度。该研究有助于解释多支血管病变患者，不论冠心病临床表现类型如何，常预示全身严重的动脉粥样硬化，ED发生率高。
相反，单支血管病变的急性心肌梗死患者，往往是在非弥漫性血管病变基础上的斑块破裂致血栓形成，ED发生率相对较低。对于众多无症状性冠心病人群的ED发生率仍缺乏资料。
由于研究对象、ED和冠心病的诊断标准不同，相关研究数据有较大出入，如运动试验在ED患者中诱发心肌缺血的发生率为5%～56%。有趣的是，运动试验阳性的ED患者进一步行冠状动脉造影，超过90%患者存在冠状动脉狭窄。一项行冠状动脉造影检查的前瞻性研究显示19%的ED患者为无症状性冠心病患者[6]。
ED是心血管事件的独立预测因子。已有众多研究评估ED对普通人群、高危心血管风险人群、糖尿病患者、心力衰竭患者等未来发生致死性或非致死性心血管事件(心肌梗死、卒中、血运重建)及总死亡率的预测价值。
一项纳入14个前瞻性研究、含92 757例男性、平均随访6.1年的荟萃分析发现[7]，ED增加心血管事件、心血管死亡、心肌梗死、脑血管事件、全因死亡风险依次为44%、19%、62%、39%和25%，且独立于传统的危险因素。ED对ASCVD患者也有预后价值，使其全因死亡增加90%。
值得指出，尽管老年人ED发生率高，但是ED对于预测中青年患者的心血管预后价值更高，提示后者可能潜在早发、进展迅速的ASCVD。
在风险评估体系中，如将ED作为危险因子补充到经典的心血管风险评分模型，如欧洲的总体冠状动脉风险评分(SCORE)、北美Framingham评分等，将提高风险水平，特别是对于30～60岁男性[2]。
一项纳入40～70岁男性的人群研究提示，将ED纳入至Framingham评分后，有6.4%研究对象由低危组上调至中危组[8]。需要指出，ED不仅被视作冠心病临床表现潜在的替代或等同指标；作为炎症和血栓形成前激活状态的疾病，ED应被视为即将发生包括心肌梗死在内的急性心血管事件的早期预警信号，有助于及时筛查高危人群。
鉴于既往研究表明无心血管疾病相关症状的ED患者大约2～5年后发生心血管事件，在此窗口期及时对ED患者进行干预管理，通过管控心血管危险因素有望减少心血管事件的发生[1,2]。
ED增加心血管风险的另一原因为睾酮不足，长期低睾酮水平增加ASCVD风险。低睾酮水平可使总胆固醇、LDL-C、前炎症因子等介质水平升高，导致内皮功能不全、动脉壁增厚、硬化和钙化。已证实雄性激素不足可预测普通人群、心血管病高危人群、心血管病患者和ED患者的心血管事件和全因死亡。
另一方面，一定范围内的高睾酮水平是老年人心血管事件的保护因素。近期的一项荟萃分析显示中年人总睾酮水平和心血管风险无关[9]，然而同期一项样本量更大的荟萃分析显示雄性激素不足显著增加心血管疾病和心血管死亡[10]。
也有观点认为这些研究并不能认定睾酮和心血管疾病的因果关系，低睾酮水平可能仅是健康恶化的表象，未必就是ASCVD的危险因素，值得进一步探讨。近期一项来自西澳大利亚对3 690例70～89岁男性的调查显示，睾酮水平与老年男性总死亡率呈U形曲线关系[11]。
四、ED患者的心血管风险评估和管理
对于ED患者的管理涉及两方面：不论是否合并ASCVD，对ED患者进行心血管危险因素的筛查并加强管理；其次是针对性生活相关风险，需要依据心血管疾病相关病史和临床检查做出评估，如是否为无症状性冠心病，是否属稳定性冠心病等；若存在明确的ASCVD，则对其进行分期判断，评价心功能状态等。
2012年发布的第3版普林斯顿共识是关于ED和心血管疾病管理的指引性文件[12]。其评估和管理器质性ED患者的主要精髓包括：将ED患者纳入心血管疾病风险增加的人群；无论是否存在心血管疾病相关症状或病史，ED均是心血管事件的独立预测因子。
在对ED患者进行评估、风险归类及制定管理策略的流程中，运动耐量测试和负荷试验是关键的评估手段，对于无ASCVD或糖尿病的ED患者，依据其危险因素预测心血管事件的风险。有ASCVD或糖尿病的ED患者总体上意味着心血管危险升高，需进一步评估其心血管危险程度。
运动耐量良好或负荷试验阴性的ED患者可开始或恢复性生活，同时接受ED治疗。负荷试验阳性或高危患者应该推迟性生活直至心血管疾病得到控制，并在随访期间接受再评估。
运动、性生活等可能触发急性心脏事件。近期的一项荟萃分析表明[13]，无规律不定期运动的急性心肌梗死风险为3.45、心脏猝死风险为4.98；性生活时急性心肌梗死风险为2.7。
但是有规律、习惯性的高运动量锻炼可减少急性心脏事件的发生，且每周每增加1次运动，心肌梗死风险下降45%，心脏猝死风险下降30%。对于欧美年轻已婚男性的调查显示，和固定伴侣的性生活相当于消耗3～4个代谢当量(METs)的轻中度运动，相当于在平地上20 min内行走1.5 km或10 s内快速登楼梯2层。心率通常不超过130次/min，非高血压个体的收缩压通常不超过170 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。
显然，不同人群或特殊状态下的性生活其能量代谢当量会有所不同，如老年人、缺乏运动锻炼者、心血管疾病患者或特殊环境下的性生活，包括婚外性生活、陌生环境及饱餐或酗酒状态下的性生活等。
通常情况下，如能完成4 min标准Bruce运动试验(相当于快速步行，5～6 METS)而无症状、无ST段改变、无诱发的心律失常和收缩压下降等，表明性生活是安全的[1,14,15]。
对于ED患者的心血管风险评估应含有详细的病史询问，如冠心病、周围血管病、睡眠呼吸暂停综合征等相关疾病的临床表现；包括年龄、吸烟、血脂异常、糖代谢异常、肥胖、早发的心血管病家族史、生活方式等在内的心血管危险因素。
对于无明确心血管疾病的ED患者，需要寻找无症状器官损害的证据，包括心脏、血管、肾脏、眼底及脑的损害。根据男性性健康自评表评估ED的严重性和持续时间。静息心电图、空腹血糖、肾小球滤过率估算值是基本的实验室检查，可进一步反映患者的心血管风险和确定哪些患者需要心血管方面的特殊检查。
越来越多的证据支持睾酮和心血管疾病的关系，对所有器质性ED患者，特别是5型磷酸二酯酶抑制剂(5-PDEI)治疗无效者，常规检测睾酮。运动负荷试验或结合影像学检查有助于评估无明确冠心病的ED患者的心血管风险，尤其对合并糖尿病的无症状冠心病患者。
药物负荷试验适用于不能胜任运动负荷试验的患者。有必要对中等危险的心血管疾病患者行运动负荷试验，可反映运动能力、评估性生活相关的心血管风险。
五、改善生活方式和药物干预
生活方式的改善和药物治疗可使ED和心血管疾病双重获益。对心血管危险因素进行干预可改善ED，有效提高性功能；综合防治ED可改善临床ASCVD患者的预后。
1．生活方式的改善：
包括规律的运动锻炼、控制体重和戒烟，国外大量研究和荟萃分析报道了以富含水果蔬菜、全谷食品、适量葡萄酒、鱼类及ω-3脂肪酸等不饱和脂肪酸为特点的地中海饮食对心血管的保护作用。
2．5-PDEI的心血管效应：
5-PDEI是器质性ED患者的一线治疗，由于其有效性和安全性得到证实而被广泛应用。除了和硝酸酯类或其他一氧化氮供体(如尼可地尔)合用可导致严重的血管扩张效应外，5-PDEI和其他常用的心血管药物之间的相互作用少见，应避免硝酸酯类药物和5-PDEI合用。
众多临床资料显示，目前3种5-PDEI(西地那非、他达那非、伐地那非)无增加非致死性心肌梗死或卒中、以及心血管死亡的风险。对于运动强度达到或超过性交活动的心血管病ED患者，这类药物并没有加重心肌缺血或使运动耐量恶化。
5型磷酸二酯酶可在全身表达，包括肺、体循环血管和肥厚的心肌。最近，5-PDEI(西地那非、他达那非)增加了特发性肺动脉高压适应证，对冠心病、收缩性心力衰竭等也有潜在的益处。
5-PDEI的药理作用包括肺、体循环血管舒张，增加心肌收缩力，减低大动脉僵硬度和脉搏波反射，提高内皮功能，通过NO、环磷酸鸟苷(c-GMP)、蛋白激酶G、Rho激酶等途径而减少细胞凋亡、纤维化和肥厚。仍不明确5-PDEI治疗ED本身、而非针对心血管危险因素和合并症，是否会带来心血管获益。
Gazzaruso等[16]发现对于合并无症状冠心病和ED的糖尿病患者，5-PDEI有减少心血管疾病发病率和死亡率的趋势。Frantzen等[17]的研究发现，和健康男性比较，ED患者应用西地那非2年后ASCVD发病风险由1.7下降至1.1。
3．心血管药物和ED的关系：
在常用的心血管药物中，仅明确噻嗪类利尿剂和一些早期的β受体阻滞剂有潜在导致ED的副作用，但应用盲法评估显示所致ED的发生率很低，仅为3%。
事实上，具有血管舒张作用的β受体阻滞剂奈必洛尔甚至可以改善ED。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和钙通道阻滞剂对勃起功能没有影响甚或有益。
多数研究显示他汀类可改善ED，可能缘于改善内皮功能，大剂量他汀类药物显示中性结果，有推测可能和降低睾酮水平有关。临床实践中，若考虑ED和药物相关，可短期停用相关药物，观察ED的改善状况以明确两者关系；若长期应用心血管药物后才出现ED，提示两者相关的可能性小，可考虑应用5-PDEI。
4．补充睾酮和心血管疾病：
睾酮治疗适用于有症状的睾酮不足(ED和性欲下降)、睾酮<8 nmol/L(2.3 ng/ml)。但睾酮水平在8～12 nmol/L(2.3～3.5ng/ml)，可尝试补充睾酮3～6个月，若有效，维持治疗。若补充睾酮无效，可加用5-PDEI。临床上补充睾酮常应用于对5-PDEI无效的ED患者。
补充睾酮的疗效取决于基础状态时的睾酮水平，越低者疗效越好。睾酮治疗本身并无心血管领域的应用适应证，但是对男性性腺功能减退患者补充睾酮，可调节代谢相关的心血管危险因素。多数前瞻性临床研究提示，补充睾酮水平至生理范围内对血脂谱(除外HDL-C)、炎症介质等有改善作用或中性结果，可降低血糖水平；生理剂量的睾酮可能会使HDL-C轻度降低或无显著影响。
男性性腺功能减退和代谢综合征相关，睾酮替代治疗可改善胰岛素抵抗、改善体内脂肪分布和血脂谱，表现为内脏脂肪减少，血甘油三酯、总胆固醇、LDL-C水平下降。
无证据显示补充睾酮可加重心绞痛、心力衰竭等患者的临床症状，现有已发表的研究资料显示对于中老年男性补充睾酮一般不会增加心血管风险，但有一项在年迈体弱者采用快速增加剂量方案发现睾酮增加心血管风险。
美国NIH的一项对老年男性补充睾酮的研究也因增加心血管事件而于2010年提前终止[18]。补充睾酮对心血管预后的影响尚有待于设计合理的前瞻性随机对照研究的揭晓。
为评估疗效、监测不良反应，患者应用睾酮治疗后须定期随访。检测睾酮、前列腺特异抗原、红细胞压积、HDL-C等参数。睾酮治疗的禁忌证包括乳腺癌、前列腺癌。
若患者有可触及的前列腺结节或硬结、前列腺特异性抗原>4 ng/ml(一级亲属有前列腺癌等高危人群则>3 ng/ml)，需先行泌尿科检查。因睾酮有提高红细胞压积而增加血栓栓塞及体液潴留等风险，而禁用于红细胞压积>50%，及未控制的心力衰竭患者。
六、关于高血压和心力衰竭患者
高血压患者较血压正常的个体更容易发生性功能障碍，包括女性的性唤起异常和性欲下降，但总体上研究限于男性的ED[19]。
多项研究显示男性高血压患者发生ED的相对风险是血压正常者的1.3～6.9倍。高血压通过多种病理生理机制引起ED，包括体循环血压升高、内皮功能障碍、循环中血管紧张素Ⅱ等收缩血管物质等导致海绵体动脉重构。
5-PDEI可有效治疗高血压患者的ED，与降压药合用安全(含α受体阻滞剂的方案可能会有例外，且方案中不宜含硝酸酯类)。临床上观察到使用5-PDEI的高血压伴ED患者服用降压药的依从性显著提高，显示出患者有更强的通过治疗提高生活质量的意愿。
高达60%～90%的心力衰竭患者出现ED、性欲明显下降，甚至接近1/4的患者停止性活动。ED本身使心力衰竭患者生活质量下降、抑郁加重。性功能和NYHA心功能分级或6 min步行试验等反映的症状严重程度相关。
德国的一项研究显示[20]，左心室功能下降是独立于心力衰竭症状的ED的危险因素。心力衰竭和ED存在着某些相似或相关的发病环节，如神经体液激活、噻嗪类等药物的使用、活动受限、抑郁等。
评估运动耐量是管理ED患者的重要内容；需要指出，虽然性生活可引起血压升高、心率加快、呼吸加速，使心肌耗氧量增加，但因心理预期和交感神经兴奋不同，心力衰竭患者性生活对心脏的影响不完全等同于相仿能量代谢当量的运动。
七、心血管病患者性健康咨询
由于属个人隐私，对心血管病患者性健康咨询需建立在医患相互信任的基础上。
临床实践中，心血管医护人员很少能够向患者及其伴侣提供健康咨询信息，普遍缺乏相应的指导能力。心血管疾病患者的ED发生率高，健康不仅是生活质量的重要组成部分，还可预测未来心血管事件。
ED发病至发生临床ASCVD的间期平均为3年，为及早管控心血管危险因素、预防心血管事件提供了时间窗。
男性整体心血管风险评估体系应当纳入性功能评估项目，尤其是对于中青年患者。生活方式改善和药物干预等使整体心血管风险下降的措施可改善ED。睾酮检测有助于ED的诊断、危险分层和选择治疗策略。
5-PDEI应用于伴有心血管疾病的ED患者通常是安全的，但能否减少心血管风险仍无定论。对于ED的现代管理涉及包括心血管医师参与的多学科协作模式。
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