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wcg112233 2016-04-14 06:09

       对于CHA2DS2-VASc评分>1分的心房颤动(AF)患者,口服抗凝药(OAC)可以预防卒中的发生;冠心病(CHD)患者经皮冠状动脉介入(PCI)术后有应用双联抗血小板药物(DAPT)阿司匹林联合氯吡格雷的指征。但是,合并CHD的AF患者在PCI术后如何抗栓治疗是临床治疗无法回避的问题,因为30%的AF患者合并有CHD。

  关于指南
  2010年欧洲指南建议,AF患者PCI术后短期内应给予三联抗栓治疗,包括维生素K拮抗剂(VKA)、阿司匹林和氯吡格雷直到支架内皮化。这主要源于专家意见而非随机试验的结果,阿司匹林是急性冠状动脉综合征(ACS)和PCI治疗的基石,VKA主要用于卒中的预防,而P2Y12拮抗剂氯吡格雷是预防支架内血栓的关键,治疗时间取决于出血的风险和支架的类型,并推荐了各种减少出血的方法。
  但是每年三联抗栓治疗的出血率多达45%,增加了大出血风险以及输血频率和病死率,这种治疗策略缺乏前瞻性研究的证据,直到WOEST研究结果的出现,才证明三联抗栓治疗的出血风险超过治疗获益,并建议新的优选策略,即VKA联合P2Y12拮抗剂用于预防支架内血栓、心肌梗死、卒中和血栓栓塞事件。据此,2014年北美指南[美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会年会(ACC)/美国心律学会(HRS)]均推荐,VKA联合氯吡格雷可用于预防AF患者PCI术后血栓栓塞事件(Ⅱb级证据水平,B级推荐)。
  试验证据
  WOEST是一项随机、开放、意向性治疗试验,573例服用VKA的患者接受PCI治疗后,被随机分配到三联治疗组(VKA、氯吡格雷和阿司匹林)和二联治疗组(VKA和氯吡格雷),主要终点为出血事件。一年后的结果显示,二联组出血率为19.4%,明显低于三联组44.4%(HR =0.36,P<0.0001);根据出血学术研究联合会(BARC)的标准,与三联组相比,二联组中大出血事件明显降低(6.5%与12.7%,P <0.011),输血率降低(3.9%与9.5%,P<0.011)。联合的次要终点发生率二联组为11.1%,明显低于三联组17.6%(HR =0.60,P=0.025),次要终点包括主要的心脑血管事件,如死亡、心肌梗死、卒中、体循环栓塞、目标血管的再血管化以及支架内血栓。WOEST试验提示,口服VKA的患者在PCI术后,二联治疗组出血的并发症发生率低于三联治疗组50%以上。
  但是专家认为,基于WOEST试验的结果,改变指南为时过早,理由有如下几条:(1)随机试验的患者例数只有573例,AF患者只占70%。(2)心肌梗死溶栓试验(TIMI)标准的大出血两组间没有差别,其绝对数也相对较低(16与9),差别主要来自于TIMI小出血。但依据BARC的标准时,3级出血(主要是大出血)才显示出差别,因此结论支持二联治疗策略。当然,少量出血也不容忽视,因为会导致停药(氯吡格雷)以及停药引发的支架内血栓。(3)质子泵抑制剂的使用率仅为37%,桡动脉入路只有26%,金属裸支架(BMS)使用率为31%,PCI围术期目标国际标准化比值(INR)是2,术后长期为2~3。这些都不符合目前指南的要求,如常规使用质子泵抑制剂、桡动脉入路、BMS、术后长期控制较低水平的INR值2~2.5,尽管2008年WOEST设计的时候指南还没有出台。(4)死亡例数在三联组明显增高,但主要不是来源于心脏事件,或许是一种偶然。(5)没有INR治疗时间窗的数据,而RELY试验的数据提示达到65%~70%才有效。(6)结果不能完全说明二联组对次要终点的非劣性,因为高危血栓风险的患者(如近期ACS)只占1/4。
  但是,近期丹麦的一项回顾性注册研究再次验证了WOEST结论的正确性。这项研究入组了12 165例AF患者,目的是比较急性心肌梗死或PCI术后各种方案的血栓事件和出血风险。结果显示,与三联组相比,1年后VKA联合氯吡格雷组没有显示出冠状动脉事件增加(HR:0.69)和出血风险下降(HR:0.78),两组全因病死率相似,而VKA联合阿司匹林组和阿司匹林联合氯吡格雷组全因病死率增加。作者解释VKA联合氯吡格雷组出血率下降但不具有统计学意义的原因,是因为入选的标准是出血事件足够严重到住院的患者,而WOEST试验中包括了所有的出血患者。
  丹麦注册研究最重要的意义在于证实了OAC联合氯吡格雷完全有能力降低血栓事件,这正是我们面临的难题中最令人困惑的部分,因为WOEST试验不能验证OAC联合氯吡格在主要心脑血管事件的非劣性。另外,丹麦注册研究第二次证实,在VKA联合氯吡格雷基础上加用阿司匹林没有积极作用。
  最近,还有两项注册试验证实了在AF患者支架术后VKA联合氯吡格雷的有效性和安全性。一项是前瞻性非随机的AFCAS试验,入选了975例患者,比较1年后三联治疗、DAPT和VKA联合氯吡格雷的效果。另外一项是德国的注册试验,接受药物涂层支架的221例患者,观察VKA单药治疗基础上短期内联合氯吡格雷6~12个月的作用。
  围术期问题
  临床实践中面临的另一个问题是围术期如何应用VKA?术前几天中断VKA,使患者暴露在更高的血栓栓塞风险中;肝素或低分子肝素桥接,患者出血风险增加,尤其是PCI术后INR达标前4种抗栓药短期联合应用时(OAC、氯吡格雷、阿司匹林和肝素);桥接本身延长住院时间,不符合卫生经济学原则,造成不必要的浪费;重新开始应用VKA时,抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成受到抑制而容易引起过渡期血栓。最近,欧洲指南推荐AF患者PCI术后不间断VKA的治疗策略,证据来源于AFCAS试验和近期WOEST试验的亚组分析,和桥接治疗相比,不间断OAC不增加出血风险和血栓栓塞事件。BAAS研究也显示,与单用阿司匹林相比, VKA联合阿司匹林在围术期是安全有效的,如果目标INR值在2.1~4.8。因此,不间断VKA可能是一种优选的策略,既节约费用又安全。
  选择桡动脉入路也是一项很好的策略,具有较低的出血率和病死率,尤其是对于ST段抬高的心肌梗死患者而言。但是PCI术中如何使用肝素呢?像冠状动脉造影一样,治疗剂量下的VKA患者PCI术时也可以不给肝素,但多数情况下,医生不可避免地在术中静脉注射肝素。WOEST试验也如此,主要担心围术期的血栓栓塞(支架内血栓)事件,这也可能是WOEST试验中出血率较高的原因。同样,AFCAS试验中不间断VKA组也有48%的患者术中接受了肝素或低分子肝素。另一方面,最近发表的研究显示,VKA治疗下的患者选择桡动脉入路时,如果没有常规应用肝素,动脉闭塞的发生率增高。而迄今为止,对INR达标而近期需要支架的AF患者而言,术中静脉注射肝素是否必要,或什么是相对适合的剂量,临床还不十分清楚。
  出血问题
  由于大出血和输血事件与病死率增加有关,因此PCI术后预测出血事件非常重要。很多试验把出血作为主要终点,足以证明出血的重要性。不同的研究都在努力标化这一概念和预测出血事件,BARC也发表了新的标准。在BARC之前,不同的试验定义了不同的标准,很难比较试验间的出血率。实际临床中出血事件远多于报告率,事件的漏报也不能准确评估出血率,这也是WOEST试验中出血率高于其他试验的原因,因为这项试验设计的目的就是探测出血事件,包括各类出血,而不只关注大出血事件。
  另外,需要实施PCI手术的AF患者代表了一个群体,主要是80岁以上、合并症多的老年人群,在多数随机试验中常常被除外或占有很少的比例,因此,目前的指南是否适合这组人群是一个很大的问题。老年AF患者CHA2DS2-VASc评分偏高,但应用VKA时出血的风险也高,尤其是年龄大于55岁、女性、肾小球滤过率低于60 ml/min、合并贫血、PCI术前48 h内应用低分子肝素以及同时应用Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂和主动脉内球囊反搏术的患者。对这组患者非大出血的作用也不能低估,因为很可能由于表浅或外伤出血而中断抗血小板治疗,导致随后血栓事件如支架内血栓的出现。对于大出血风险的预测,最著名的是心房颤动出血评分系统(HAS-BLED),主要是针对OAC治疗下的AF患者,高危因素包括:高血压、卒中、肾脏疾病、肝脏疾病、既往大出血史、65岁以上老年人、波动的INR值、诱发出血药物的应用以及每周的饮酒量。
  当然我们也可以在一定程度上预防和避免出血,如准确的风险评估、桡动脉入路、小号鞘管的使用和尽早拔鞘、应用BMS、常规使用质子泵抑制剂、偏低而有效的INR目标值(2.0~2.5)、合适的抗栓药和P2Y12抑制剂的剂量、避免不同抗栓药物交叉应用、尽量避免主动脉内球囊反搏术和Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂以及围术期桥接的应用等。
  综上所述,对于AF患者而言,虽然PCI术后三联抗栓治疗的效果没被肯定,但可以肯定的是增加了出血的风险。新的证据包括随机试验和现实世界的注册研究显示,与三联抗栓治疗相比,VKA结合氯吡格雷的二联抗栓治疗显示了良好的安全性和有效性。因此,对于长期口服VKA的患者PCI术后联合氯吡格雷是理性的选择。

一缕茶香 2016-04-14 10:51
这是十分专业的问题,最近有建议指出,合并房颤的PCI患者联合使用一种抗血小板药物与一种抗凝药物较为合理,如华法令加氢氯吡格雷或华法令加阿司匹林。


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