| 天人地 |
2015-08-20 09:20 |
核心提示： 一直以来，当被确诊患有恶性肿瘤，也许大多数人的第一反应的就是震惊，随后手术、放疗、化疗这几个名词频繁的出现在脑海中。“常规的手术、放疗和化疗对于隐藏在血液、淋巴、体液里的肿瘤细胞以及休眠期的肿瘤细胞无能为力，而且治疗时对机体损伤较大，还会造成免疫力下降，当机体免疫力低下时，这些隐藏起来的肿瘤细胞有可能快速生长并加快转移扩散。”罗荣城表示。
据了解，正常人体内都存在肿瘤细胞，但由于人体的免疫系统具有一个十分完备的监视功能，能准确分辨“自己”和“非己”的成分，它不仅能清除外界侵入的各种微生物，排斥同种异体移植物，而且还能消灭机体内突变的细胞，防止肿瘤的生长、保护机体的健康。可每当免疫监视功能由于这种或那种原因被消弱时，肿瘤细胞变得比免疫系统更加强大时，免疫系统就无法与之抗衡，这时肿瘤细胞就会疯狂生长，不断倍增，最终形成肿瘤。
可怕的是，肿瘤细胞是非常狡猾的，它通过抗原调变或者改变MHC表达，来阻碍免疫系统识别它。“就好像披上了一层伪装的外衣，免疫系统辨别它的难度就大大增加，因此逃过免疫系统的监视。只有当免疫系统比肿瘤更加强大时，才可能打败它们。”南方医科大学中西医结合医院院长、南方医科大学肿瘤中心主任罗荣城，在8月14日于广州召开的“第九届‘CSCO-南方’肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛暨第十四届全国肿瘤综合诊疗新进展研讨会”上如是指出。
罗荣城院长接受专访
免疫疗法 激活人体主动免疫杀死肿瘤细胞
一直以来，当被确诊患有恶性肿瘤，也许大多数人的第一反应的就是震惊，随后手术、放疗、化疗这几个名词频繁的出现在脑海中。“常规的手术、放疗和化疗对于隐藏在血液、淋巴、体液里的肿瘤细胞以及休眠期的肿瘤细胞无能为力，而且治疗时对机体损伤较大，还会造成免疫力下降，当机体免疫力低下时，这些隐藏起来的肿瘤细胞有可能快速生长并加快转移扩散。”罗荣城表示。
生物免疫治疗不同于传统手术、放化疗，它主要是通过激活人体主动免疫，调动人体免疫功能杀灭肿瘤细胞，恢复机体内环境的平衡，从根本上改变癌细胞的生长与生存环境，而且该疗法采用的是患者自身免疫细胞，不会对患者产生任何毒副作用，治疗更加安全且有效。
“刹车片”技术——检测点靶向免疫治疗
免疫靶向治疗作为生物治疗的一种，来自美国MD安德森癌症中心、麻省总医院、丹娜法伯癌症中心的专家会诊报告，提到CTLA-4、PD-1、PD-L1治疗的次数越来愈多。
“科学家发现，人体血液内的T细胞表面有几种‘刹车’因子：CTLA-4、PD-1、PD-L1它会阻止T细胞全力攻击“入侵者”，起着类似刹车的作用。科学家开始思索：如果“阻击”这类因子，那么T细胞受到的束缚会不会被解除进而全力对抗癌细胞呢？直到近10年后的1996年，阿利森才利用小鼠实验证实了这一猜测。”罗荣城介绍道，
2010年公布的一项临床试验结果表明，接受CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者平均存活10个月，寿命比没有接受这一治疗的患者延长了4个月，这是第一个可以延长黑色素瘤患者生存期的疗法，医学界为之震惊。
目前，靶向免疫治疗除了在黑色素瘤、肺癌、和肾癌这些早期适应症之外，在膀胱癌、头颈癌等其它实体瘤也显示一定疗效。虽然这些实体瘤的应答率较低，在10-20%之间，但这些是严重的疾病，几乎没有什么治疗手段，所以任何微小的进展都是值得关注的。但是免疫疗法显然最合适的适应症是黑色素瘤，Nivolizumab和Yervoy的复方组合令88%的患者生存期超过两年，Pembrolizumab也显示相似疗效。免疫疗法在非小细胞肺癌也在小型临床实验中显示生存疗效。
肿瘤细胞免疫治疗适应症广
除去免疫靶向治疗，肿瘤细胞免疫治疗也在生物治疗中受到极大关注，其中肿瘤患者最为熟知的，也是在国内开展最为广泛的便是DC-CIK细胞免疫治疗，罗荣城院长表是，DC-CIK细胞免疫治疗不仅可以单独使用，还能与手术、放疗和化疗联合使用。无论是早期的肿瘤患者、中晚期肿瘤患者还是严重复发转移的患者，在配合DC-CIK细胞免疫治疗后，都收到了理想的效果。尤其是对于失去手术机会或癌细胞复发、转移的晚期肿瘤患者，DC-CIK细胞免疫治疗可缓解其临床症状，控制病情发展，提高他们的生活质量，延长生存期。而对于一些放化疗无效或者产生耐受、耐药性的患者同样可以取得显著效果。
除此之外，罗荣城院长特意介绍了在2014年以获得美国FDA突破性药物资格的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，其主要是利用基因工程技术，将以非MHC限制性的方式识别目标抗原的嵌合受体，通过转染免疫T细胞，使T细胞具有特异性识别和杀伤肿瘤的能力。
“临床证明，CAR-T在血液系统肿瘤取得了重大的突破，各种类型的淋巴瘤、白血病、神经胶质瘤都有极其优异的效果表现。”
南方医科大学肿瘤中心李爱明主任表示，增强免疫系统对抗癌细胞能力的新型药物有可能是近年来最大的医学进步之一，它能将病人从鬼门关上拉回来，延长数年的寿命，“它是人类攻克癌症的最为可行的办法。”
随着精准医疗概念的提出，免疫治疗在肿瘤 治疗中的作用及与肿瘤基因突变之间联系的研究得到越来越多的关注。不久前在ASCO2015大放异彩的PD-1药物让业界将目光再次聚焦在免疫治疗上，南方医科大学肿瘤中心李爱明主任表示，增强免疫系统对抗癌细胞能力的新型药物有可能是近年来最大的医学进步之一，它能将病人从鬼门关上拉回来，延长数年的寿命，“它是人类攻克癌症的最为可行的办法。”
肿瘤生长的基础——免疫功能缺陷
研究证实，肿瘤细胞分泌免疫抑制因子，导致免疫细胞识别或杀伤肿瘤细胞能力低下是肿瘤形成的重要原因，而免疫疗法的目的就是提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性、激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
李爱明介绍，从1980年开始提出细胞因子、LAK细胞，到1990年的CIK细胞，再到2010年CAR-T细胞、γδ T细胞、肿瘤疫苗，免疫治疗一直是肿瘤研究的重要方向。
目前肿瘤免疫疗法有哪几种？
根据不同机理疗法应用的时间先后排序，主要包括非特异性免疫刺激、免疫检验点单抗、过继细胞回输、单克隆T细胞受体疗法、CD47单抗等、肿瘤疫苗等。在“第九届‘CSCO-南方’肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛暨第十四届全国肿瘤综合诊疗新进展研讨会”上，李爱明为听众介绍了其中的三种。
非特异性免疫刺激：
此类疗法的机理是通过刺激T细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程，此外抑制免疫调节T细胞也能够增强T细胞活性。此类疗法70年代兴起但由于治疗时间长、毒性和治疗 肿 瘤范围限制导致应用受限。
通过刺激T细胞来增强抗原呈递的药物包括：白细胞介素-2（IL-2）、干扰素α（IFNα）应用于黑色素瘤和肾癌。
通过刺激抗原呈递细胞来增强抗原呈递的药物包括：Toll样受体配体咪喹莫特用于治疗基底细胞癌，卡介苗（细菌制剂）用于膀胱癌局部灌注。
通过抑制免疫调节T细胞来增强抗原呈递的药物包括：结合免疫调节T细胞IL-2受体α链的CD25单抗。免疫抑制剂达利珠单抗Daclizumab（罗氏，2007），地尼白介素-2（ Eisai ，2008）用于治疗皮肤性T细胞白血病及卵巢癌，环磷酰胺治 疗 肿 瘤及自身免疫疾病。
免疫检验点单抗：
20世纪末随着对抗原呈递过程研究的深入，研究表明主动免疫治疗是激活自身的免疫系统T细胞或抗原呈递细胞来识别杀伤肿瘤细胞，T细胞的激活需要两个信号：一种是细胞因子受体途径；一种是TCR途径调控T细胞活化，此外为保证T细胞不被过度刺激，还有调节T细胞不被过度刺激的共刺激分子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路，这种抑制性的通路也会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过结合正向共刺激因子的激动剂，或结合负向共刺激因子的抑制剂都可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。
已经上市的有负向共刺激因子抑制剂CTLA4单抗Ipilimumab（BMS，2011），Ⅲ期临床表明25%的恶性黑色素瘤患者生存期超过2年，成为黑色素瘤治疗领域重大突破。
PD1/PDL1单抗比CTLA4单抗有更强的抗肿瘤作用。
过继细胞回输：
过继细胞疗法（ACT）主要包括肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）、T细胞受体疗法（TCR）和嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法（CAR）。其中TCR和CAR分别通过识别抗原-MHC复合物和抗原能够特异性杀伤各类肿瘤细胞。
值得注意的是，嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法（CAR-T），从发表的小规模临床数据来看，有些CAR-T疗法完全缓解率高达60%，并且都是其他治疗无效的患者。 |
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