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[重复贴]同样成份的药，为什么它更好用[3P] [复制链接]

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只看楼主倒序阅读使用道具楼主发表于: 2018-11-09

— 本帖被 gtx480 执行锁定操作(2018-11-15) —

虽然我们最近谈靶向药和免疫药比较多，但化疗依然是最重要的系统性抗癌方法之一。化疗药很多种，但本质原理都是杀死快速生长的细胞。
化疗其实历史不长，只有几十年。第一个化疗药出现在上世纪40年代，在它之前，没有任何系统性治疗癌症的方案，而只有手术和放疗这类局部治疗，因此癌细胞已经转移的晚期癌症患者，几乎都只能等死。
化疗出现后，改变了很多患者的命运。对于一些癌症类型，化疗效果非常好！从1970年到现在，睾丸癌生存率从67%提高到了98%，白血病从12%提高到了62%，非霍奇金淋巴瘤从40%提高到了75%左右，这些进步背后的主要因素，就是化疗的广泛使用和优化。
紫杉醇是使用最广，也是最重要的化疗药之一，可用于晚期卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌三大适应症的一线用药。
什么是紫杉醇？
1963年，美国化学家首次从太平洋紫杉的树皮中分离到了紫杉醇的粗提物。

1971年，科学家首次确定了这种活性物质的化学结构，并把它命名为紫杉醇（Paclitaxel）。很快，科学家就发现紫杉醇能杀死癌细胞。
进一步研究后，1984年紫杉醇开始了第一个临床试验，经过10年研究，1994年，紫杉醇被批准用于晚期乳腺癌治疗，1996年，同类的另一个化疗药多西他赛也被批准用于乳腺癌治疗。

最初紫杉醇无法有效人工合成，只能从树皮里面提取，而取树皮会直接杀死树木，这一方面导致产量严重受限，另一方面还受到大量环保主义者的抗议，所以严重影响了它的发展和临床试验。后来，新技术让紫杉醇可以从其它来源，包括培养的细胞里获取，才解决了这个棘手的问题。

紫杉类药物抗癌效果不错，但也有缺陷。最大的问题，是紫杉类药物难溶于水，因此需要使用特殊的溶剂，但这些溶剂本身会带来麻烦。比如，溶解紫杉醇常用的是聚氧乙烯蓖麻油（CrEL ) ，这个溶剂本身在体内会引起严重的过敏反应，直接给临床使用带来各种限制。

不少患者会出现过敏，甚至严重过敏反应。
为预防紫杉醇的过敏反应，用药前30分钟必须做抗过敏的预处理，给药方案复杂：静脉注射地塞米松5-10mg，肌肉注射苯海拉明50mg，静脉注射西米替丁300mg。
用药不能太快，注射一次紫杉醇需要长达三个小时。

总而言之，传统的紫杉醇有效，但由于使用溶剂，问题多多，有很大改进的空间。咋办呢？
改变剂型，用别的方法来把紫杉醇送到体内！
科学家做了很多尝试，目前为止最成功的无疑是纳米白蛋白结合型紫杉醇（以下简称“白蛋白紫杉醇”）。
纳米白蛋白紫杉醇的出现
纳米白蛋白结合型紫杉醇，顾名思义，是指用纳米尺度的白蛋白来结合紫杉醇，而生产出的新型药物。
为啥想到要用白蛋白呢？几个重要原因：
第一，白蛋白是人体内天然的搬运工，负责运送营养物质到各个器官。白蛋白有个强大的功能，就是能携带着疏水物质，一起穿过血管壁，到达组织中。而紫杉醇自己最大问题就是疏水性，无法溶解，无法在体内有效运输。而结合白蛋白后，问题就迎刃而解了。
第二，肿瘤自身需要更多营养物质，所以对白蛋白的摄取比正常组织更多，因此白蛋白紫杉醇能更高浓度地集中在肿瘤组织。
第三，白蛋白在人体内天然存在，因此理论上不会引起强烈的免疫反应和其它副作用。
说起来简单，做起来难。
华裔医生黄馨祥（Patrick Soon-Shiong）1992年就开始启动这个项目，随后用了十几年艰苦卓绝的努力坚持和很多技术创新，才取得了成功，生产出了白蛋白紫杉醇。2005年，白蛋白紫杉醇首次被美国FDA批准上市治疗乳腺癌。
它的横空出世，给黄馨祥带来了巨大的经济回报。2010年，新基公司（Celgene）以29亿美元的首付款收购了黄馨祥的公司阿波利斯（Abraxis），主要就是看上了白蛋白紫杉醇。这一下子让黄馨祥成为美国最富有的医生之一。
随后在2012年和2013年，白蛋白紫杉醇又被批准用于非小细胞肺癌和胰腺癌。目前的三大适应症是转移性乳腺癌的二线治疗，非小细胞肺癌的一线治疗（与卡铂联用），以及晚期胰腺癌一线治疗（与吉西他滨联用）。
2009年，它进入中国，目前为止，被批准用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌。除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。

虽然活性成分一样都是紫杉醇，但由于纳米白蛋白的加入，药物在人体组织内的分布、体内代谢、疗效、副作用等都变了。本质上，白蛋白紫杉醇已经成为了一个完全不同的药物。
从疗效上来说，白蛋白紫杉醇都全面碾压传统的紫杉醇药物。
比如，在乳腺癌的国际三期临床试验中（代号为CA012），各种亚组患者均能从白蛋白紫杉醇中获益。而且在不适用激素等抗过敏药物预处理的情况下，过敏反应发生率依然很低。
值得一提的是，目前白蛋白紫杉醇在乳腺癌的使用并没有限定激素受体或者HER2等蛋白的表达，属于比较广谱的使用。

数据来源：Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803

挑战新方向
白蛋白紫杉醇不仅在同样的适应症上有优势，还在紫杉醇本身无效的癌症类型中展现了疗效，比如“癌中之王”胰腺癌。
在针对胰腺癌的临床试验中，白蛋白紫杉醇+吉西他滨的联用，无论是总生存期（8.5个月vs 6.7个月）、无进展生存期（5.5个月vs 3.7个月），还是客观缓解率（23% vs 7%），都比吉西他滨单用要好。
2013年，FDA批准白蛋白紫杉醇联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌，给患者带来了更好的选择。
为什么白蛋白紫杉醇能在胰腺癌中产生效果？
一个重要的原因，是白蛋白紫杉醇不仅自己能更好地集中在肿瘤部位，而且能帮助其它药物到达病灶。

胰腺癌之所以难以治疗，很重要原因之一是癌细胞周围包裹着致密的“基质”，一个由成纤维细胞等成分形成的保护罩。
不管化疗药，靶向药，还是免疫药，通常都很难穿破这个保护罩，从而无法有效杀死癌细胞。而研究发现，白蛋白紫杉醇可能弱化这层保护罩，当它和吉西他滨联用的时候，能让后者在肿瘤内浓度升高近3 倍！这可能是白蛋白紫杉醇在胰腺癌中起效的重要原因。
除了疗效好，白蛋白紫杉醇还有两个优势，让它在临床上受到欢迎。
第一，“靶向肿瘤”：白蛋白紫杉醇能富集在肿瘤组织，而在正常组织中浓度比较低，因此不仅疗效好了，副作用比例也相对降低。尤其是最常见的骨髓抑制，白蛋白紫杉醇比传统药物有明显优势。
第二，“简便快捷”：由于白蛋白紫杉醇没有强烈的免疫反应，因此不需要像传统紫杉醇一样提前进行抗过敏的预处理，也不需要花3个小时慢慢注射。白蛋白紫杉醇无需任何预处理，直接静脉注射即可，而且只需要30分钟就可完成！无论给患者还是医务人员，都带来了巨大的便利。
正是由于效果良好，使用方便，白蛋白紫杉醇被各大指南推荐，在全球都被广泛使用，是个重磅药物，全球超过60万患者经治疗获益！